Gagasan mendirikan perguruan tinggi di Sumatera Selatan muncul pada awal 1950-an dan dicetuskan pada perayaan Hari Kemerdekaan 17 Agustus 1952. Dipelopori oleh beberapa tokoh masyarakat, gagasan ini berkembang menjadi kesepakatan untuk membentuk "Panitia Fakultet Sumatera Selatan". Pada akhir Agustus 1952, diputuskan bahwa fakultas pertama yang akan didirikan adalah Fakultas Ekonomi. Untuk itu, dibentuklah "Panitia Fakultet Ekonomi Sumatera Selatan" yang dikelola oleh Yayasan Perguruan Tinggi Syakhyakirti, yang didirikan pada 1 April 1953. Fakultas Ekonomi resmi dibuka pada 31 Oktober 1953, dihadiri oleh pejabat penting seperti Mr. Hadi (Sekjen Kementerian PPK), Drg. M. Isa (Gubernur Sumsel), Bambang Utoyo (Panglima TT II Sriwijaya), dan Ali Gathmyr (Ketua DPRD Sumsel).
Yayasan Perguruan Tinggi Syakhyakirti melanjutkan usahanya dengan membentuk Panitia Penyelenggaraan Fakultas Hukum. Pada 1 November 1957, bertepatan dengan Dies Natalis IV Fakultas Ekonomi, diresmikan Fakultas Hukum dan Pengetahuan Masyarakat. Pengembangan lebih lanjut dilakukan dengan bantuan Penguasa Militer Teritorial II Sriwijaya yang memberikan bantuan keuangan untuk mendirikan gedung permanen di Bukit Besar, dengan upacara peletakan batu pertama pada 31 Oktober 1957.
Langkah berikutnya adalah menegerikan perguruan tinggi tersebut. Berkat perjuangan gigih tokoh masyarakat Sumsel seperti Kolonel Harun Sohar (Panglima TT II/Sriwijaya) dan A. Bastari (Gubernur), hambatan untuk mendirikan universitas negeri di Palembang dapat diatasi. Delegasi ke Jakarta pada Desember 1959 bertemu Menteri PPK (Mr. Moh Yamin) dan berhasil mendapatkan jaminan pemerintah untuk mengambil alih Perguruan Tinggi Syakhyakirti menjadi universitas negeri. Dengan PP No. 42 Tahun 1960, Universitas Sriwijaya didirikan dan diresmikan pada 3 November 1960 oleh Presiden Sukarno, disaksikan oleh Menteri PPK (Mr. Priyono) dan beberapa duta besar negara sahabat. Drg. M. Isa diangkat sebagai Presiden Universitas yang pertama dengan Keputusan Presiden No. 696/M Tahun 1960.
Untuk memenuhi kebutuhan perkembangan, Unsri merencanakan kampus tambahan di Inderalaya, Ogan Ilir, pada tahun 1982, dengan tanah seluas 712 hektar. Pembangunan kampus baru dimulai pada 1983 dengan bantuan dana Asian Development Bank (ADB), dan selesai pada 31 Desember 1993. Gubernur Sumsel H Ramli Hasan Basri memberikan kuliah perdana pada 1 September 1993 menandai awal kegiatan akademik di kampus Inderalaya. Semua kegiatan administrasi dan sebagian besar kegiatan akademik dipindahkan ke Kampus Inderalaya pada 1 Februari 1995. Peresmian Kampus Unsri Inderalaya oleh Presiden Soeharto dilakukan pada 6 Maret 1997.
